Nata e cresciuta a Roma e Parigi, all'età di 14 anni fu sottoposta a un delicato intervento chirurgico per la correzione di una scoliosi e fu costretta a portare il busto per un anno dopo l'operazione. A 19 anni si trasferì a New York, dove cominciò a lavorare come traduttrice e giornalista per la RAI. Esordisce sul video come "corrispondente da New York" nel programma di Renzo Arbore L'altra domenica.
Sposa nel 1979 il prof. Mario Albano, con cui ha vissuto tre mesi, prima di conoscere e sposarsi con Martin Scorsese (1979-1982) con il quale si stabilì definitivamente a New York. In seguito, sposò Jon Wiedemann (1983-1986), un modello tedesco (ora manager di Microsoft) e diede alla luce la figlia Elettra. Ha avuto brevi relazioni con David Lynch, Gary Oldman, Christian De Sica e Gregory Mosher.
Cominciò la carriera di modella a 28 anni, grazie alle fotografie di Bruce Weber per l'edizione inglese di Vogue e di Bill King per l'edizione americana. Nel corso della sua carriera ha collaborato con molti famosi fotografi, tra cui Richard Avedon, Steven Meisel, Helmut Newton, Peter Lindbergh, Norman Parkinson, Herb Ritts, Francesco Scavullo, Annie Leibovitz e Robert Mapplethorpe. La sua immagine è apparsa sulle copertine di giornali come Marie Claire, Harper's Bazaar, Vanity Fair ed ELLE. Inoltre nel marzo 1988 le è stata dedicata una mostra fotografica, chiamata Ritratto di donna, presso il Museo d'arte moderna di Parigi.
La sua carriera di modella la fece avvicinare al mondo dei cosmetici e nel 1982 divenne la testimonial esclusiva della casa di bellezza internazionaleLancôme, rimpiazzando Nancy Duteil negli Stati Uniti e Carol Alt in Europa. Fu così che nel 1990 prese parte allo sviluppo del nuovo profumo di Lancôme, Trésor. In seguito, nel 1995, collaborò con il Coty Group e lanciò una sua linea personale di cosmetici, Manifesto di Isabella Rossellini.
Rossellini esordì nel cinema accanto a sua madre nel 1976, con una breve apparizione nelle vesti di una suora in Nina di Vincente Minnelli, ma il suo debutto vero e proprio risale al 1979 con Il prato.
Nel 1985 recitò nel suo primo film americano, Il sole a mezzanotte, ma probabilmente è divenuta famosa per il personaggio di Dorothy Vallens, la cantante di nightclub nel film di David Lynch Velluto blu. Altri ruoli importanti sono quelli che ha vestito nei film Cugini, La morte ti fa bella e Fearless - Senza paura.
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